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微量元素诱导桥本甲状腺炎发生的研究

时间：2023-07-10 09:46 所属分类：医学论文 点击次数：

　　摘要：桥本甲状腺炎(HT)是在遗传易感性的基础上，由环境因素触发的一种自身免疫性疾病。微量元素是环境因素的重要组成部分，其中碘过量、硒缺乏、镁缺乏和维生素D缺乏是诱导HT发生发展的危险因素。这些微量元素诱导HT发生发展的机制与甲状腺自身免疫反应、氧化应激反应和炎症反应的激活有关。对于HT易感人群及HT患者，要给予合理的饮食指导，从而延缓HT的发生发展。

　　关键词：桥本甲状腺炎;碘;硒;镁;维生素D

　　橋本甲状腺炎(HT)又称慢性淋巴细胞性甲状腺炎，是在遗传易感性的基础上，由环境因素触发的一种器官特异性的自身免疫性疾病。甲状腺内淋巴细胞浸润、甲状腺滤泡破坏以及生成甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)和甲状腺球蛋白抗体(TGAb)等甲状腺自身抗体为HT主要特征。淋巴细胞和甲状腺自身抗体介导的免疫过程可破坏甲状腺细胞，引发甲状腺功能减退症。在碘供充足地区，HT是甲状腺功能减退症最常见的原因[1-2]。在遗传易感性无法改变的前提下，环境因素在HT的发生发展过程中起着关键性的作用。微量元素是环境因素的重要组成部分，其在HT发生发展中的作用正在逐渐引起研究者的关注。研究显示，碘过量、硒缺乏、镁缺乏和维生素D缺乏人群HT的发病率明显升高，其机制与甲状腺自身免疫反应、氧化应激反应和炎症反应的激活有关[3-4]。回顾这些微量元素在HT发生发展中的作用及其机制，对于在临床工作中对HT患者开展合理的营养治疗，进而改善HT的预后，具有重要的指导意义。

　　一、碘过量

　　碘是合成甲状腺激素所必需的微量元素。碘缺乏曾是大多数国家的公共卫生问题，在婴幼儿中可引起克汀病，在成人中可引起甲状腺肿和甲状腺功能减退症。1990年以来，全民食盐加碘计划陆续在多个国家实施，大大降低了碘缺乏病的发病率，但也带来了HT发病率升高的问题。

　　1.碘过量与HT的相关性

　　Eastman等(2018年)在意大利、英国、丹麦和冰岛进行的流行病学研究显示，碘充足人群甲状腺自身抗体阳性和甲状腺功能减退症的发病率明显高于碘缺乏人群。Teng等(2006年)的研究显示，国内的全民食盐加碘计划始于1995年，普及加碘盐3年后，轻度碘缺乏地区HT患病率为0.5%，碘充足及碘过量地区HT患病率为1.7%和2.8%。近来有研究显示，HT患者尿碘水平与甲状腺功能呈负相关，与甲状腺自身抗体水平呈正相关[5]。这些研究提示，碘过量可能是HT的发病原因。

　　2.碘过量诱导HT

　　动物研究显示，具有自身免疫性甲状腺炎遗传易感性的NOD·H-2h4小鼠，在摄入过量碘后，血清TPOAb水平显著升高，血清FT3显著下降，HT的发病率显著升高[6]。健康成人在长期过量摄入碘后，甲状腺自身抗体的滴度显著增加，甲状腺肿和甲状腺功能减退症的患病率明显升高。Pearce等(2002年)发现在停止摄入过量碘后，研究对象的血清TPOAb水平从33 000 IU/L降至22 000 IU/L，甲状腺肿的患病率从44%降至30%，血清游离T4从32.2 pmol/L升至34.7 pmol/L，血清TSH从4.9 mU/L降至1.8 mU/L。这些研究证实，碘过量的确可诱导HT的发生发展。

　　3.碘过量诱导HT的可能机制

　　碘过量可能通过以下机制诱导HT的发生发展：①过量碘可与甲状腺球蛋白(TG)的蛋白链结合，通过增加TG的免疫原性，觸发甲状腺自身免疫反应;②过量碘可促使甲状腺上皮细胞转变为抗原呈递细胞，诱导甲状腺上皮细胞和树突状细胞表达主要组织相容性复合体(MHC)Ⅱ，启动辅助性T细胞参与的免疫反应;③过量碘可诱导甲状腺细胞和淋巴细胞分泌细胞因子和趋化因子，进而引起甲状腺内免疫活性细胞的浸润;④过量碘可增强巨噬细胞的活性，并刺激淋巴细胞产生免疫球蛋白;⑤过量碘可激活甲状腺上皮细胞的氧化应激反应，使氧自由基生成增加，进而对甲状腺造成损伤;⑥过量碘还可激活自身反应性T细胞，通过增加细胞因子分泌，激活凋亡信号通路，诱导甲状腺滤泡上皮细胞发生凋亡[7]。

　　4. HT患者应避免碘过量

　　HT易感人群及HT患者要避免过量摄入碘。

　　24 h尿碘是评估碘营养状态的主要指标，< 100 μg/L为碘摄入量不足，100～199 μg/L为碘足量摄入，200～299 μg/L为碘超量摄入，≥300 μg/L为碘过量摄入[8]。WHO推荐的每日碘摄入量为：12岁以上青少年及成人150 μg，孕妇220～250 μg，哺乳期妇女250～290 μg。每日碘摄入量超过1.1 mg即可能导致碘中毒。碘过量可使具有遗传易感性的患者出现亚临床或临床甲状腺功能减退，碘中毒可引起恶心、呕吐和腹泻等胃肠道不适，严重时可表现为谵妄和休克[9]。Liontiris等(2017年)的研究显示，食物是人体碘的主要来源，海藻、扇贝、鳕鱼、沙丁鱼、虾、鲑鱼和金枪鱼等海鲜类食品，酸奶、牛奶和鸡蛋等动物类食品，以及蔓越莓和草莓等水果类食品均富含碘。HT易感人群及HT患者在食用这些食物时需监测尿碘水平以评估碘营养状态，警惕碘过量诱导HT的发生发展。

　　二、硒缺乏

　　硒是一种人体必需的微量矿物质，在甲状腺组织中含量最高。参与甲状腺激素代谢的谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)、3种类型的碘化甲状腺氨酸脱碘酶以及硫氧还蛋白还原酶均为硒蛋白，硒缺乏会影响这些酶的活性，进而引起HT的发生发展[10]。

　　1.硒缺乏与HT的相关性

　　Wu等(2015年)有关我国陕西省人群的研究显示，富硒县和低硒县人群的碘摄入量均较高，而富硒县人群的血清硒浓度约为低硒县的2倍;富硒县人群的HT患病率为18.0%，显著低于低硒县(30.5%)的患病率，且血清硒浓度越高，HT的患病风险越低。伊朗一项针对碘充足地区HT患者的病例对照研究显示，与健康对照组相比，HT患者的血清硒水平显著降低，硒缺乏的患病率显著升高[11]。这些研究提示，硒缺乏可能是HT的发病原因，硒尤其对于碘过量诱导的HT可能有保护作用。

　　2.硒缺乏诱导HT

　　一项随机对照前瞻性临床试验探讨了硒对HT的影响，该研究显示，HT受试者在硒酵母治疗3个月时TPOAb水平从原来的237.3 IU/mL降至191.9 IU/mL，6个月时降至178.3 IU/mL;而对照组TPOAb水平在3个月、6个月时则由原来的177.0 IU/mL上升至188.5 IU/mL、211.3 IU/mL。

　　同时，在6个月时，硒治疗组的TGAb水平由原来的435.0 IU/mL降至388.0 IU/mL[12]。我国一项有关甲状腺功能正常的HT患者接受硒酵母片治疗的回顾性研究显示，治疗6个月后TPOAb水平从447 IU/mL降至216 IU/mL，TGAb水平从465 IU/mL降至346 IU/mL [13]。这些研究证实，硒缺乏的确可诱导HT的发生发展。

　　3.硒缺乏诱导HT的潜在机制

　　硒可能通过以下机制预防HT的发生发展：①硒蛋白GPX是一种硒依赖性酶，可清除TG碘化时过度生成的过氧化氢，通过减轻氧化损伤维持细胞膜和含脂质细胞器的完整性，从而保护甲状腺免遭破坏;②IL-2可通过激活自身反应性T细胞，诱导B淋巴细胞产生针对甲状腺的自身抗体，而硒可通过增强调节性T细胞的活性，阻止IL-2的释放，从而抑制甲状腺自身抗体的生成;③硒可抑制氧化应激诱导的促炎基因表达，抑制单核细胞和淋巴细胞释放促炎细胞因子，进而减轻甲状腺的炎症反应;④硒可通过抑制甲状腺细胞表面人白细胞DR抗原的表达，抑制辅助性T细胞诱导的免疫反应，进而抑制自身免疫性甲状腺炎的发生发展[3-4]。

　　4. HT患者应避免硒缺乏

　　临床工作中对于HT易感人群及HT患者，要注意是否存在硒缺乏。美国推荐的每日硒最低需求量男性为70 μg，女性为55 μg。由于硒的每日生理需要量与硒中毒的剂量非常接近，WHO也规定了成人硒的每日摄入量不超过400 μg[10]。食物是硒的主要来源，巴西坚果、种子、大麦幼苗、绿色蔬菜、香菇和小蘑菇等植物性食物，以及鱼类、海鲜、牛肉和家禽等动物性食物是硒极好的来源。硒也可来源于硒酵母以及硒酸盐和亚硒酸盐等硒补充剂。可通过检测血清硒浓度或血清GPX活性对个体的硒状况进行评估[10]。避免硒缺乏的最佳方法是均衡饮食，对于无硒缺乏的HT患者不建议常规补硒。

　　三、镁缺乏

　　镁是一种重要的微量元素，正常血清镁浓度为0.80～1.20 mmol/L，<0.80 mmol/L为低镁血症。镁缺乏与HT的关系正引起研究者们的关注[14]。

　　1.镁缺乏与HT的相关性

　　我国Wang等(2018年)的一项流行病学调查显示，严重镁缺乏组(血清镁≤0.55 mmol/L)TPOAb阳性率为29.7%，TGAb阳性率为28.4%，超声诊断的HT患病率为27.0%，显著高于其他组，表明严重镁缺乏可能是HT的发病原因。此外，Moncayo等(2014年)的一项包括5例甲状腺功能亢进患者和3例甲状腺功能减退患者的小型临床研究显示，在抗甲状腺治疗或甲状腺激素替代治疗的基础上，加用镁、硒和辅酶Q10治疗2～4年，大多数患者的TPOAb和TGAb水平较治疗前下降，甲状腺血流灌注量较治疗前减低，甲状腺形态恢复正常。因此提示，补充镁可预防HT的发生发展，尤其是在HT的早期阶段。

　　2.镁缺乏诱导HT的可能机制

　　镁缺乏诱导HT的发病机制可能与镁的以下作用有关：①镁可降低免疫活性细胞对促炎刺激的敏感性，抑制免疫細胞的异常活化，抑制自身免疫反应，进而降低甲状腺自身抗体的水平;②镁参与谷胱甘肽等多种抗氧化物质的合成，通过增强组织细胞的抗氧化能力，抑制氧化应激反应，进而减轻甲状腺的氧化损伤;③镁可恢复血管内皮细胞的正常功能，进而抑制甲状腺血管的扩张、充血和增生;④镁是线粒体氧化磷酸化过程中复合物Ⅴ的重要组成成分，可促进三磷酸腺苷的生成，进而使甲状腺能量依赖性细胞反应维持于正常水平[15]。

　　3. HT患者需避免镁缺乏

　　对于HT易感人群及HT患者，要注意到可能存在的镁缺乏。美国国立卫生研究院推荐的每日镁摄入量为：14～18岁青少年男性410 mg，女性360 mg;19～30岁成年男性400 mg，女性310 mg;31岁以上成年男性420 mg，女性320 mg;孕妇350～400 mg;哺乳期妇女310～360 mg。食物是人体镁的主要来源。绿叶蔬菜、鱼类、豆类和全谷物等食物富含镁，镁缺乏较为严重的患者也可口服柠檬酸镁和葡萄糖酸镁等镁盐制剂进行补充[16]。HT患者可通过检测血清镁浓度对个体的镁状况进行评估，也可通过检测24 h尿镁排泄量区分镁缺乏的原因[14]。

　　四、维生素D缺乏

　　维生素D是一种脂溶性维生素，其评估指标为血清25-羟维生素D[25(OH)D]，低于30 ng/mL被认为维生素D缺乏。由于维生素D需与细胞核中的维生素D受体结合，才可发挥调节基因转录的作用，而维生素D受体也存在于甲状腺细胞和免疫细胞中，维生素D缺乏与HT的关系也因此而引起了研究者们的关注[17]。

　　1.维生素D缺乏与HT的相关性

　　来自以色列、韩国和土耳其等不同国家的临床研究显示，与健康对照组相比，HT患者血清25(OH)D水平显著降低，维生素D缺乏的患病率显著升高[18]。我国一项大型流行病学调查也显示，在入选的5712例受试者中有373例HT患者，与非HT患者相比，HT患者的血清25(OH)D水平明显降低[19]。我国Ma等(2015年)的一项临床研究显示，在HT患者中维生素D缺乏的患病率高达94.29%;与对照组相比，HT患者血清25(OH)D水平显著降低，且血清25(OH)D浓度每降低5 nmol/L，HT患病风险增加1.62倍。这些研究表明，维生素D缺乏可能在HT的发生发展中具有重要作用。

　　2.维生素D缺乏诱导HT

　　Krysiak等(2018年)的动物实验显示，联合使用活性维生素D骨化三醇与环孢素可预防CBA小鼠实验性自身免疫性甲状腺炎的形成;骨化三醇可减轻实验性自身免疫性甲状腺炎大鼠甲状腺的病理改变，并使失衡的细胞因子恢复正常。Krysiak等[20]发现，维生素D缺乏的糖尿病前期HT女性患者在每日口服4000 IU维生素D及3 g二甲双胍治疗6个月后，血清TPOAb滴度较治疗前显著降低。这些研究证实，补充维生素D可预防HT的发生发展。

　　3.维生素D缺乏诱导HT的可能机制

　　维生素D缺乏诱导HT的机制尚无明确定论，可能通过增强先天性免疫和抑制获得性免疫预防HT的发生发展[3， 18]。在先天性免疫方面，慢性病毒和细菌感染可能是HT的发病原因之一，维生素D可通过增加细胞毒性T细胞的数量控制慢性病毒感染和清除病毒感染的自身反应性B细胞。维生素D还可通过调节具有广泛性抗菌作用的抗菌肽的表达和激活抗菌性自噬诱导先天性抗菌活性。在获得性免疫方面，维生素D可通过阻止多种树突状细胞亚群的成熟和自身抗原呈递而发挥特殊的免疫调节和耐受作用。维生素D还可通过减少甲状腺细胞MHC Ⅱ类分子的表达，抑制T辅助1型(Th1)细胞和Th17细胞的促炎效应并增强Th2细胞和调节性T细胞的抗炎活性。维生素D也可抑制B淋巴细胞的生长及其向浆细胞的分化，抑制IgG和IgM的生成，抑制记忆B细胞的形成，并诱导B淋巴细胞的凋亡。

　　4. HT患者应避免维生素D缺乏

　　检测血清25(OH)D水平对于HT易感人群及HT患者是极其必要的。维生素D缺乏可通过日光照射皮肤或口服维生素D的方法进行治疗[18]。日光照射皮肤即适度日光照射40%以上的皮肤，20 min/d。对于缺乏有效日光照射的个体，可采用口服维生素D的方法。美国内分泌学会临床实践指南建议的每日维生素D摄入量为：18岁以下儿童和青少年600～1 000 IU;18岁以上成人

　　1 500～2 000 IU。富含维生素D的食物较少，主要有鲑鱼、鲭鱼和沙丁鱼等富含脂肪的鱼类，以及牛奶、蛋黄、橙汁和一些谷类食品。此外，维生素D补充剂是口服维生素D的重要来源。纠正维生素D缺乏以血清25(OH)D达40～60 ng/mL为宜[21]。

　　五、结 语

　　综上所述，碘过量、硒缺乏、镁缺乏和维生素D缺乏等是诱导HT发生发展的危险因素。此外，有少量研究显示锌缺乏也可能与HT的发生发展密切相关。临床医师在接诊HT患者的过程中，要考虑这些微量元素异常状态存在的可能性，必要时可行相关检查予以明确。对于HT易感人群及HT患者，要给予合理的饮食指导，必要时辅以相应的营养补充剂治疗，以纠正异常的微量元素状态，进而延缓HT的发生发展。

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