免疫性血小板减少症(immune thrombocytopenia，ITP)是儿童时期最常见的出血性疾病[1]，最初称之为特发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenia purpure)或原发性血小板减少性紫癜(primary thrombocytopenia purpure)，后经多次国内外会议达成共识，建议使用“immune(免疫性)”来代替原命名的“idiopathic(特发性)”，以强调免疫相关的发病机制，同时考虑大多数患者临床并无出血症状，“purpura(紫癜)”描述不够准确，因此ITP由“特发性血小板减少性紫癜”更名为“免疫性血小板减少症”，首字母缩写仍用“ITP”表示[2]。目前“免疫性血小板减少症”的命名已基本修订至临床诊断及各教材中，少数医疗单位尚存在命名不规范的情况，不利于大样本临床研究的资料收集。

 

　　ITP发病机制至今尚未完全明确。研究表明，免疫失耐受引起免疫细胞或分子异常反应，导致血小板破坏增多或生成不足是ITP的核心发病机制[3]。成年患者通常起病隐匿，呈慢性病程，无明确病毒感染史，而儿童常可追溯到前驱感染史或疫苗接种史。病毒感染后可产生抗血小板特异性抗体，而接种疫苗引起ITP也通过病毒抗原诱导的分子模拟机制[4]。研究证实，免疫因素导致巨核细胞生长因子、血小板生成素水平降低、表观遗传学改变(组蛋白去乙酰化、甲基化等)也导致ITP的发生[5-8]。因此当外源性抗原消除或免疫紊乱得到纠正，交叉反应性血小板抗体及对巨核细胞的成熟抑制也随之减少，疾病可出现自发缓解，因此儿童患者病程相对短，存在一定的自限性[9]。

 

　　1 ITP的诊断及分期

 

　　1.1 ITP的诊断

 

　　缺乏特异性实验室检查指标，ITP目前仍是排除性诊断。中国儿童原发性免疫性血小板减少症诊断与治疗改编指南[10](以下简称2021版指南)提出，典型ITP患儿无需治疗时可不行骨髓细胞学检查。ITP典型表现包括：临床表现仅有出血症状而无发热、消瘦、黄疸等；体征仅有皮肤、黏膜出血而无肝、脾、淋巴结肿大和骨骼、组织畸形等；实验室检查仅有血小板减少伴或不伴可明确诊断的缺铁性贫血或失血性贫血，无白细胞计数和分类异常，外周血涂片血细胞形态未见明显异常；无不明原因紫癜病史及血小板减少等出血性疾病家族史[11]。

 

　　其他不具备典型临床表现的ITP、治疗效果不佳及应用糖皮质激素治疗前均应完善骨髓细胞学检查，但由于“ITP典型表现”受诊断医师专业影响，尤其年幼儿合并程度不同粒细胞减少或轻度贫血时，判断存在困难，仍建议完善骨髓细胞学以明确诊断，特别是对治疗效果不佳、年龄小的患者，应与先天性血小板减少症相鉴别。血小板相关抗体及血小板特异性抗体的灵敏度和特异度在儿童ITP诊断过程均存在灵敏度和特异度的局限，并不作为常规检测。

 

　　1.2 ITP的分期、分级

 

　　依据病程长短，ITP分为以下3期[2]。①新诊断ITP：ITP持续时间<3个月；②持续性ITP：ITP持续时间3～12个月；③慢性ITP：ITP持续时间>12个月。成人还包括难治性ITP，即对一线药物、二线治疗中的促血小板生成药物及利妥昔单抗治疗均无效，或脾切除无效/术后复发，进行诊断再评估仍确诊为ITP的患者[12]。

 

　　2 儿童ITP的治疗进展

 

　　2.1 ITP的干预指征

 

　　2021版指南详细定义了ITP患儿出血分级及对应的出血程度，纠正了我国依据血小板计数作出诊疗决策的诊疗习惯，提出将出血表现和“生活受到疾病干扰”[10]作为诊疗决策的主要考虑因素；而当血小板计数<20×109/L，发生严重出血概率增加时，也应积极干预，干预阈值从30×109/L降到20×109/L，也是对出血症状与血小板计数干预价值的进一步权衡与比较。见表1。

 

　　2.2 一线治疗

 

　　相比其他恶性血液系统疾病，儿童ITP真正出现严重出血的比例较低，一线治疗多可起效，故各级医院的初始治疗较为广泛。而目前趋向病程反复或常规治疗效果不佳的患儿占比有所上升，往往后续治疗缺乏进一步的规范管理。

 

　　对于需要治疗的ITP患儿，其管理重点是将血小板计数提升到安全值以上，有效控制出血症状，同时改善其生活质量，并减轻其父母的经济及心理负担。ITP的一线治疗包括糖皮质激素和/或静脉用免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)。

 

　　新诊断 ITP 患儿，0～2级出血但生活受到疾病干扰时，优先选择短疗程、常规剂量糖皮质激素。短疗程治疗指应用中效糖皮质激素如泼尼松或甲基泼尼松龙3～4 mg/(kg·d)，最大120 mg/d，应用4～7 d骤停；或1～2 mg/(kg·d)，最大60 mg/d，应用7～14 d后酌情减量，总疗程<6周。

 

　　此项改变是考虑到我国习惯沿用传统足量泼尼松 2 mg/(kg·d)，足量4周，数月缓慢减量的长疗程口服所带来的诸多不良反应，2021版指南减少了糖皮质激素的用量，且减停快，与过去多年的用量差异较大，需要儿童血液专业医师尽快熟悉并规范应用，以减少经多家医院辗转就诊的ITP患儿出现糖皮质激素减量混乱的情况。

 

　　ITP患儿2级以上出血需紧急治疗时，丙种球蛋白作为首选药物，首剂 0.8～1.0 g/kg，次日复查血小板计数，若<50×109/L，则再用1次，若≥50×109/L，则停用，而不必沿袭此前2 g/kg的总剂量，此项改变同时兼顾疗效与经济负担，第1剂丙种球蛋白达到安全范围以上则无需应用第2剂；而糖皮质激素则可选用大剂量糖皮质激素，地塞米松0.6 mg/(kg·d)，最大40 mg/d，连用4 d，骤停。目前成人已将大剂量地塞米松4天疗法作为一线首选治疗。

 

　　在病情偏向4级出血时可选择甲基泼尼松龙冲击治疗，剂量最大30 mg/(kg·d)，总量不超过1g/d，连用 3～7 d后酌情减量，总疗程<6周，并建议大剂量糖皮质激素与IVIG联用，以迅速提升血小板计数、控制出血症状。虽然血小板输注不能作为ITP常规治疗，但发生4级出血时，可输注单采血小板，以降低可危及生命的出血风险。

 

　　关于大剂量地塞米松(HD-DEX)的一线治疗：HD-DEX已成为成人原发性ITP一线治疗的首选治疗策略[1]。多项临床研究证实HD-DEX和常规剂量泼尼松疗效对比，HD-DEX组的起效时间较短，完全缓解率更高，且不良事件的发生率低[13-14]。有研究观察211例初发ITP患儿随机接受HD-DXM和常规剂量泼尼松治疗，两组的初始缓解率和持久缓解率无差异；治疗1个月后，泼尼松组的库欣貌、体质量增加和感染率显著高于HD-DEX组[15]。

 

　　目前部分成人前瞻性临床试验尝试一线联合二线药物来治疗初治ITP，也取得显著成效。HD-DXM联合rhTPO与单用HD-DXM治疗成人ITP的一项前瞻性、多中心、随机对照试验显示，与HD-DXM单药治疗相比，HD-DXM加rhTPO治疗的初始缓解率(89.0% 对66.7%，P<0.001)和完全缓解率(CR，75.0% 对42.7%，P<0.001)更高，总体反应持续时间比HD-DXM单药治疗组长(P=0.04)。HD-DXM联合rhTPO可显著改善新诊断ITP患者的初始反应并产生良好的持续反应，因此可进一步成为ITP一线治疗[16]。同样地，HD-DXM联合利妥昔单抗等药物的疗效也明显优于单用HD-DXM[17-18]。目前对于儿童一线联合二线药物的治疗尚缺乏大样本资料，存在较大改进空间，尤其预测ITP病程及疗效的研究不断进展，也可为将来选择合适的一线治疗提供更多依据。

 

　　2.3 二线治疗

 

　　儿童ITP的二线治疗包括促血小板生成类药物、利妥昔单抗或脾切除术这3种治疗中的一种或多种。当ITP患儿对一线治疗无效时，首选促血小板生成类药物，次选利妥昔单抗。而脾切除的适应症较成人更为严格：仅当现有的一线和二线药物治疗均无反应；反复严重出血(3、4级)和/或生活受到疾病干扰；年龄>5岁；病程超过1年，根据我国国情和最新预防接种政策，做好相关疫苗接种等措施后可采取脾切除的方式。

 

　　北美儿童ITP协会(ICON)一项前瞻性、多中心、观察性研究通过对120例二线治疗的ITP患儿进行研究，接受二线治疗包括利妥昔单抗[43例(36%)]、罗米司亭[31例(26%)]、艾曲波帕[20例(17%)]、口服免疫抑制剂[19例(16%)]、脾切除术[4例(3%)]、氨苯砜[3例(3%)]，治疗6个月后，罗米司亭和利妥昔单抗的血小板反应率最高(分别为83%和79%)，其患者的出血量显著减少，利妥昔单抗和艾曲波帕的使用可显著提高健康相关生活质量指数(health related quality of life，HRQoL)[19]。另一项多中心随机开放研究则发现，RTX联合rhTPO治疗激素耐药或复发性ITP较单用RTX显著提高CR率[20]。脾切除因除去了血小板清除和自身抗体产生的主要场所，与其他ITP二线治疗相比，持久反应率最高[21]。然而，必须考虑手术并发症，包括术后出血、感染、动静脉血栓栓塞特别是门脾静脉血栓形成、脾切除术后凶险感染、心血管并发症、免疫缺陷疾病等的发生。由于免疫系统在5岁之前不成熟，且脾切除后5岁以下婴儿的感染率远远高于成人[22]，所以，只有当一线药物及促血小板生成类药物、利妥昔单抗治疗无反应时，在充分权衡利弊后，考虑脾切除。

 

　　2.4 其他药物治疗

 

　　其他治疗ITP的传统药物还包括长春碱类、硫唑嘌呤、环胞素A、达那唑等，多为广谱免疫抑制剂，因为毒副作用与治疗收益间的不平衡，近年来在儿童治疗方面进展不多。

 

　　目前更多新的药物已应用于成人ITP的治疗。磷酸奥司他韦作为神经氨酸酶(唾液酸酶)抑制剂，能够抑制血小板表面糖蛋白去唾液酸化以减少ITP中的血小板清除[23]，可作为成人慢性或难治性ITP治疗药物。2015年，我国首次发现1例具有抗GPIb/IX自身抗体的成年慢性ITP患者对奥司他韦治疗产生完全反应[24]。同样地，难治性ITP患者中抗GPIbα抗体的比例高，对常规治疗和TPO激动剂无反应，磷酸奥司他韦的应答率为40%，联合TPO激动剂或免疫抑制剂时应答率高达66.7%[25]。2010年有报道显示，慢性ITP患儿经奥司他韦治疗后，血小板计数逐渐增加，但后续尚无大型研究确认儿童ITP与神经氨酸酶抑制剂之间的关系[26]。

 

　　地西他滨为一种特异的DNA甲基转移酶抑制剂，可逆转DNA的甲基化过程[27]，显著抑制T细胞功能[28]。一项小剂量地西他滨治疗成人难治性ITP有效性和安全性的前瞻性研究中，49例患者地西他滨治疗结束时，CR 8例(17.78%)，PR 15例(33.33%)，此外，7例复发患者接受了地西他滨再次治疗，仍可出现持续应答反应[29]。

 

　　近年来成人针对ITP发病机制的研究取得了较大进展，为儿童ITP的治疗拓展了思路，未来需要更多多中心随机临床试验提供的证据支持。

 

　　3 儿童ITP疗效及病程相关预测指标

 

　　与成人相比，儿童ITP往往呈现急性/持续性病程，血小板通常在12个月内恢复正常[30]。但仍有部分(20%～25%)患儿对一线治疗反应不佳，血小板减少持续时间超过1年，最终发展为慢性免疫性血小板减少症(chronic immune thrombocytopenia，CITP),治疗难度增加，生活质量明显降低[31]。因此，在诊断时预测ITP的病程及疗效有助于临床医师更好地选择治疗方案，改善预后。

 

　　免疫性血小板减少症疗效评估包括5种。① CR：治疗后血小板数≥100×109/L且没有出血；②反应(response，R)：治疗后血小板数≥(30～100)×109/L且至少比基础血小板计数增加2倍，且没有出血；③持续反应(durable response，DR)：达到 R/CR并持续≥4周；④无效(no response,NR)：治疗后血小板数<30×109/L或者血小板数增加不到基础值的2倍或者有出血；⑤复发(relapse)：治疗有效后，血小板计数降至30×109/L以下或者不到基础值的2倍或者出现出血症状。这一评估体系在成人的接受度比儿童要高，ITP儿童虽然发生严重出血的风险较低，但对出血的恐惧、不良反应的担忧及反复就诊等问题，给患儿及家属带来了极大困惑，追求CR而不是安全水平的DR，导致患儿及家庭的生活质量下降，达仍需要临床医师作更多的科普宣传以促进家长对儿童ITP的了解。

 

　　虽然关于ITP疗效评估、急慢性病程及复发的预测因素报道很多，但在临床中尚无共识达成。国际合作ITP研究组 (ICIS)的一个大型 ITP 儿童前瞻性队列(1 239例ITP患儿)研究数据显示，年龄较小、诊断时出血严重程度以及联合使用皮质类固醇和静脉注射免疫球蛋白(IVIG)进行初始治疗与12个月后的缓解有关[32]。另一项包含54项关于ITP研究的meta分析提出，发病年龄较大(≥11岁)、女性、无前驱感染、隐匿性发病、抗核抗体 (ANA)阳性以及基线血小板计数较高(≥20×109/L)均是CITP的预测因素，该研究还发现，在初诊ITP儿童中，单纯予丙种球蛋白治疗黏膜出血的儿童，演变为慢性ITP概率降低[33]。另一项包括577例ITP患儿的前瞻性、多中心研究以年龄、性别、黏膜出血、先前感染/疫苗接种、隐匿性发作和血小板计数等为预测因子，开发了儿童ITP恢复评分，可预测3个月随访时的短暂性与持续性ITP[34]。此外也有相关研究支持未成熟血小板分数(IPF)、血清中凋亡蛋白(包括BIM、CD40、IGFBP2、P21和SMAC)表达、外周血Th17/Treg比值等可作为慢性ITP的预测因子[35-38]。目前关于巨核细胞数值及形态在临床上是否可以预测ITP病程及预后的研究较少[39-40]，其是否可作为独立预测因素须进一步研究。

 

　　2021版ITP指南[10]建议新诊断ITP患儿0～2级出血但生活没有受到干扰时，采取观察性等待策略作为初始干预，而现实中大部分患儿在诊断后即开始使用人免疫球蛋白及激素治疗，如何提供更为准确的疗效评估与预测指标，将为儿童ITP获得不同于成人的个体化治疗提供更多可能。

 

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