银花泌炎灵片由宋代《太平惠民和剂局方》八正散演化而来，由道地药材金银花、半枝莲、萹蓄、瞿麦、石韦、川木通等组成，具有清热解毒、利湿通淋之功，常用于急性肾盂肾炎、急性膀胱炎等下焦湿热证，症见发热恶寒、尿频急、尿道刺痛或尿血、腰痛等[8]。本研究选取中国中医科学院中医临床基础医学研究所参与构建的全国三级甲等医院信息系统(hospital information system, HIS)数据库中使用银花泌炎灵片治疗结石患者的电子病历，通过对真实世界数据进行分析，探讨银花泌炎灵片在临床治疗泌尿系结石的用药特点，为今后更好地指导临床合理用药、提高治疗效果、提供科学依据。

 

　　1 材料与分析

 

　　1.1 数据来源

 

　　本研究数据来源于中国中医科学院中医临床基础医学研究所参与建立的基于全国39家三甲医院的HIS大型数据库，使用银花泌炎灵片治疗泌尿系结石的医院共16家5312例，获取符合纳入标准的住院患者的电子病历共559例，其中包括患者的一般信息、使用药量、联合用药、用药疗程、合并疾病等信息。

 

　　1.2 纳入标准

 

　　使用银花泌炎灵片治疗泌尿系结石的患者入院时间2006年2月16日至2015年12月20日，年龄≤100岁，住院天数≤1年，符合标准559例。

 

　　1.3 数据标准化

 

　　鉴于选取的各家医院可能在同1项中的诊断、诊疗标准的不同，对选取的数据需进行规范化处理，纳入患者信息包括住院基本信息、中西医诊断、医嘱等主要模块。西医诊断及药物依据《国际疾病分类标准编码》(ICD-10)[9]《外科学》(第8版)[10]以及药品解剖学、治疗学及化学分类法(anatomical therapeutic chemical, ATC)进行标准化。中医证候参照《中医临床诊疗术语国家标准》[11],中成药参照《关于印发〈国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2017年版)〉的通知》进行标准化。

 

　　1.4 统计学方法

 

　　采用SAS 9.3统计软件对患者入院一般信息(包括性别、年龄、入院方式、科室、合并诊断、联合用药等)进行频数与率的描述性分析。联合用药采用Apriori算法建立模型，通过Clementine 12.0对数据进行关联分析并绘制可视化网络图。

 

　　2 结果

 

　　2.1 患者的一般信息

 

　　本研究纳入患者559例，其中女性192例(34.35%),男性367例(65.65%),男女比例为1.91∶1;平均年龄(51.80±15.12)岁，其中45～65岁272例(48.75%),其余依次为18～45岁165例(29.57%),65～75岁81例(14.52%),75～90岁34例(6.09%),18岁以下6例(1.08%)。

 

　　2.2 入院信息

 

　　(1)入院方式：门诊522例(94.57%),急诊30例(5.43%),缺失7例；(2)入院病情状态：“一般”355例(71.86%),“危急”139例(28.14%),缺失65例，表明在疾病“一般”“危急”状态下银花泌炎灵片均可应用；(3)入院科室：其他455例(81.40%),泌尿科104例(18.60%)。

 

　　2.3 住院时间

 

　　住院时间中位数12 d, 平均天数(14.03±8.21) d, 其中8～14 d 236例(42.22%),15～28 d 204例(36.49%),<7 d 81例(14.49%),>28 d 38例(6.80%)。

 

　　2.4 合并症

 

　　559例患者合并症排列前十位的是：泌尿系梗阻211例(37.75%),前列腺增生59例(10.55%),肾功能不全52例(9.30%),高血压50例(8.94%),肾囊肿43例(7.69%),糖尿病26例(4.65%),肾绞痛22例(3.94%),冠心病20例(3.58%),泌尿系感染16例(2.86%),肝良性肿瘤15例(2.68%),贫血15例(2.68%)。

 

　　2.5 用药情况

 

　　2.5.1 用法用量

 

　　均采用口服，每日平均药量(4.75±2.00)g, 单次用量4片的患者333例(63.07%),用量1片的104例(19.70%),3片49例(9.28%),>4片28例(5.30%),2片14例(2.65%),缺失31例。

 

　　2.5.2 治疗疗程

 

　　平均疗程(14.03±8.21) d, 8～14 d 236例(42.22%),15～28 d 204例(36.49%),<7 d 81例(14.49%),>28 d 38例(6.80%)。

 

　　2.5.3 治疗结局

 

　　治愈261例(46.69%),好转244例(43.65%),其他54例(9.66%)。

 

　　2.6 银花泌炎灵片联合用药分析

 

　　559例患者均有完整用药记录，涉及西药326种，中药113种。

 

　　2.6.1 银花泌炎灵片与1种药物联合用药

 

　　合并使用的西药频数前10位的依次为青霉素、氨曲南、聚乙二醇电解质、头孢地尼、泮托拉唑等，中成药频数前10位的是尿石通丸、热淋清、舒血宁注射液、参麦注射液、血塞通等。合并使用西药种类频数前5位的依次为抗生素、质子泵抑制剂、解热镇痛抗炎药、促凝血药、泻药，中成药种类前5位的是清热剂、活血化瘀剂、通淋排石剂、补益剂、益气剂。

 

　　2.6.2 银花泌炎灵片与多种西药联合使用

 

　　表3示，联用2种西药频次最高的是聚乙二醇电解质+青霉素(规则支持度45.3%),联用3种西药的是氨曲南+聚乙二醇电解质+青霉素(规则支持度37.0%),分别联用2种西药3种西药时使用频次最高中均有聚乙二醇电解质+青霉素。

 

　　2.6.3 银花泌炎灵片与多种中成药联合使用

 

　　表4示，与2种中成药联用频次最高的是尿石通丸+舒血宁注射液(规则支持度13.95%);联用3种中成药使用频次最高的是尿石通丸+血塞通+舒血宁注射液(规则支持度5.72%),分别联用2种中成药3种中成药时使用频次最高中均有尿石通丸+舒血宁注射液。

 

　　2.7 银花泌炎灵片联合用药关联规则分析Web图

 

　　2.7.1 银花泌炎灵片联合中成药功效类别关联规则分析

 

　　中成药中活血化瘀剂、通淋排石剂、补益剂、化湿剂、清热剂、镇咳祛痰药、益气剂、理气剂、健脾益肾剂、安神剂类药物与银花泌炎灵片联用最为常见。

 

　　2.7.2 银花泌炎灵片联合西药药理类别关联规则分析

 

　　抗生素类药、保肝药、促凝血药、蛋白酶抑制剂、麻醉剂、糖皮质激素、泻药、血容量扩充药、止吐药、质子泵抑制剂等药物与银花泌炎灵片联用最为常见。

 

　　2.7.3 银花泌炎灵片联合中成药功效类别与西药药理类别多项关联分析

 

　　活血化瘀剂、通淋排石剂、补益剂、清热剂、益气剂、抗生素类药、促凝血药、泻药、止吐药、质子泵抑制剂等与银花泌炎灵片联用最为常见。

 

　　3 讨论

 

　　3.1 银花泌炎灵片治疗泌尿系结石的病症特点及用法用量分析

 

　　本研究发现，银花泌炎灵片治疗泌尿系结石的人群以中老年男性为主。目前已有研究证实，结石患者男性发病率约女性1.91倍。分析其原因表明[1],男性至少需携带3个等位基因可判断具有草酸钙结石病易患性，女性则至少需携带4个才具有形成结石病的可能性。且女性结石患者子代若是男性，其患结石几率更高；中老年男性不健康的生活饮食习惯，如平素喜饮浓茶、熬夜，长期进食高蛋白、高钙等都是诱发结石的高危因素[12];男性尿道生理解剖特点以及自身体内雄激素水平明显高于女性的特性，也是男性结石发病率高于女性的主要原因之一[13]。本研究结果与中国尿石症的流行病学特征相符合[14]。

 

　　银花泌炎灵片说明书为“口服，一次4片，每日4次，14 d为1个疗程，可连服3个疗程”。HIS数据库中559例患者用药信息分析结果显示，333例患者用药符合药物说明书要求，28例患者超剂量用药，198例低剂量用药。且317例患者用药疗程不足14 d, 表明银花泌炎灵片临床应用存在超剂量、低剂量、疗程不足等用药不规范情况。药品说明书所规定的用药剂量及疗程是经过大量基础研究及临床试验反复论证得到的最佳组合，是指导临床医生合理用药、保护自身安全的重要工具。超剂量用药是否会提高疗效、是否发生不良反应目前尚不明确，用量仍需以安全为首，超剂量用药治疗特点及有无不良反应仍需进一步深入研究分析。但低剂量、疗程不足可能会使患者的治疗效果达不到预期期待，最终影响医患关系。所以通过对上述用药分析，提示临床治疗过程中应严格遵守指南及药品说明书要求，以期达到最佳的临床疗效和安全性保证。

 

　　3.2 泌尿系结石合并常见疾病分析

 

　　结石患者合并疾病以泌尿系梗阻、前列腺增生、肾功能不全、高血压病、糖尿病等多见。泌尿系梗阻的形成往往与结石大小、发病部位等因素密切相关；前列腺增生是中老年男性常见疾病之一，在我国中老年人的发病率达38.3%,50岁以上人群发病率达55%以上[15]。且已有报道，组织学发病率与年龄成正比。从50岁以上的男性人群中，50%左右增加到70岁以上的人群中，这一比例达80%[16],长期结石可引起肾脏积水、肾盂肾盏受压迫扩大，致肾脏功能减退、肾功能不全，重则肾衰竭[17]。研究表明[18-20],代谢性疾病如高血压、糖尿病与泌尿系结石的发病率密切相关，其尿酸结石患病率较常人高，且糖尿病、高血压是中老年人的多发病，因此在治疗结石的同时也应积极关注患者的基础性疾病，尤其是代谢性疾病，从而减少结石复发率。

 

　　3.3 使用银花泌炎灵片与合并用药分析

 

　　银花泌炎灵片药理学研究表明[21-25],银花泌炎灵片具有抑菌、抗炎、利尿的作用，可抑制大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌且抗耐药性。HIS系统数据分析合并用药发现，银花泌炎灵片治疗结石患者最常联用的单种西药是青霉素，与2种西药3种西药分别联用使用频次最高中均有青霉素+聚乙二醇电解质。从关联结果看，最常联用的西药种类是抗生素。抗生素的用药特点与泌尿系结石的临床特征相关，泌尿系感染是结石并发症之一，重则感染中毒性休克甚至死亡，所以合理应用抗菌药物预防术后感染至关重要。对于术前尿培养阳性、术前培养阴性但有感染高危因素的患者(如糖尿病、免疫力低下)、术前发热(如合并泌尿系梗阻)、感染性结石患者术后等必须使用抗菌药物[26]。本课题前期研究结果显示，银花泌炎灵片与抗生素类药物合用对于治疗泌尿系感染起协同作用，临床多联合应用[27]。聚乙二醇电解质是静脉尿路造影常用的辅助检查常规药品，目的是清洁肠道获取更加清晰的造影图像，且效果好、副作用少，临床应用较为普遍[28]。

 

　　泌尿系结石属于中医学“淋证”“石淋”范畴，病因是气滞湿阻致下焦湿热，热郁气滞，煎熬尿液，尿中杂质结为砂石[29]。气滞血瘀是其主要病机，日久则伤肾致肾气不足，主要病机为气滞血瘀，迁延日久伤及肾脏导致肾气不足，因此治疗原则主要是清热利湿、活血化瘀、通淋排石、益气补肾[30]。本研究结果显示，银花泌炎灵片与1种中成药联用使用频次最高的是尿石通丸，与2种中成药3种中成药分别联用使用频次最高的均有尿石通丸+舒血宁注射液。尿石通丸由金钱草、海金沙、车前子等10味中药组成，功效是清热祛湿、行气逐瘀、通淋排石，用于气滞湿阻型尿路结石及震波碎石后者，在改善临床症状、加强术后结石排出、提升排净率、降低复发率等方面具有独特优势。舒血宁注射液以银杏叶为主要成分，临床常用于扩张血管，改善血液循环。联合中成药功效类别频次较高的有活血化瘀剂、通淋排石剂、补益剂等，这可能与泌尿系结石主要患病人群的特点有关。中老年人血液黏稠、循环功能差等均符合使用活血化瘀剂的临床指征。其次研究表明[31],活血化瘀剂通过加速血液循环，降低毛细血管通透性，促进炎症吸收，对于输尿管蠕动的频率和幅度有正向作用，有利于结石排出。本研究中银花泌炎灵片治疗泌尿系结石常与抗生素、通淋排石剂、活血化瘀剂相联用的情况与临床实际相符合，可以指导临床工作。需要注意的是，虽然中医排石治疗取得了良效，具有复发率低、安全性高、经济成本低等优势，但是对于较大结石中药治疗亦存在不足之处，仍需采用西医治疗如体外冲击波碎石、经皮肾镜碎石等手术治疗。因此在临床治疗中，需要根据患者疾病情况制定最佳治疗方案。

 

　　本研究为回顾性研究，数据样本量大、数据来源真实可靠，对于发现真实世界疾病诊疗特点与规律具有独特优势。但临床实际情况复杂，可能存在病例入选标准不一、混杂因素多、存在偏倚[32]等问题，一定程度上会影响研究结果的精确性。因此，对于银花泌炎灵片治疗泌尿系结石的临床用药规律的把握和探索，仍需开展前瞻性研究进行支持与补充。

 

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