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顽固性腹水的诊断和治疗方法

时间：2022-05-26 13:53 所属分类：医学论文 点击次数：

　　摘要：肝硬化患者晚期因严重的钠水潴留，可逐渐发展为顽固性腹水(RA)。顽固性腹水发生机制仍未阐明，并且对限钠、利尿、护肝、补充白蛋白、放腹水等传统治疗措施效果欠佳，死亡率高。本文就注顽固性腹水发生机制及治疗方法展开综述。

　　关键词：顽固性腹水；特利加压素；托伐普坦；自动低流量腹水泵

　　腹水是肝硬化患者最常见的并发症，腹水的出现被认为是病人肝硬化发展为失代偿期转折点，腹水患者的死亡率明显升高，第一年增加15%，五年后增加44%。随着肝硬化的进展，腹水通过利尿剂变得难以控制，患者在确诊顽固性腹水后1年的存活率进一步降低到只有50%，因此，顽固性腹水的存在通常被认为是预后不良的指标[1]。此外，顽固性腹水与普通腹水的发生机制是否一致，仍需进一步探讨，本文主要关注顽固性腹水发生机制及治疗方法的研究进展。

　　1     顽固性腹水的诊断标准

　　1.1    1996年国际腹水俱乐部、2010年欧洲肝病学会、2012年美国肝病研究学会推荐的肝硬化顽固性腹水的诊断标准主要包括：强化利尿剂及限盐(螺内酯400mg/d联合呋塞米160mg/d和限钠饮食(<90mmoVd)治疗至少l周无应答反应。其中治疗无应答反应的标准为：①4d内平均体质量减轻<0.8kg，并且尿钠的排出量(<50mmoVd)少于钠摄入量。②4周内腹水早期复发，腹水量增加至少1级，或者出现利尿剂相关的严重并发症，如肝性脑病、严重电解质紊乱及急慢性肾损伤，限制利尿剂的应用或剂量增加[2-4]。

　　1.2   2017年中华肝病学会对顽固性腹水新定义为：(1)强化利尿剂(螺内酯160mg/d联合呋塞米80mg/d)至少l周或大量放腹水(4000-6000ml/d)2周无治疗应答反应。(2)因利尿药物相关的严重并发症而限制利尿药物剂量递增[5]。

　　2     顽固性腹水的发生机制

　　2.1    动脉血管扩张理论：在晚期肝硬化顽固性腹水发生机制中，最广泛接受的理论是动脉血管扩张理论，动脉血管扩张导致有效血容量的减少并刺激神经体液系统，特别是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)、交感神经系统和抗利尿激素释放。抗利尿激素的激活导致水处理和高钠血症的异常。这一理论与动物模型中观察到的一系列事件相一致，在这些事件中，血管扩张已显示先于钠潴留。腹水的治疗应着眼于纠正导致腹水形成的病理生理异常，即钠潴留、有效血容量的减少和窦性高血压。开发能够成功作用于内脏动脉扩张或改善有效动脉血容量减少的新药物或干预措施是进一步研究的潜在目标，提高存活率。

　　2.2   低钠血症：肝硬化低钠血症的病理生理学定义为血清钠<130mmol/L。肝硬化晚期和门静脉高压症患者腹水常出现低钠血症，肝硬化顽固性腹水的发生是多因素的，门脉高压症及其相关的系统血管扩张导致钠潴留神经体液机制的激活，包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统、交感神经系统和抗利尿激素(ADH)，共同效应是钠和水的急剧保留，以代偿有效循环血容量的不足，导致腹水的发展[6]。全身血管阻力的降低导致有效的动脉充盈不足，导致压力感受器介导的非渗透性刺激ADH和其他血管收缩系统激活钠滞留神经体液机制，使灌注压恢复正常。由于需要抑制ADH释放以排泄水负荷，肾脏在存在非渗透性触发ADH释放时，不能排泄水导致稀释性或高血容量性低钠血症。低钠血症的出现独立于其他预后因素而与增加的发病率和死亡率相关，并且最近被添加到美国肝脏供体分配的MELD评分(钠-MELD)，对于每滴低于135mmol/L的钠，列入肝移植的患者的死亡风险增加10%以上[7]。低钠血症限制了利尿剂的使用，是顽固性腹水的重要因素，增加无溶质水的排泄是顽固性腹水治疗的新方向。

　　2.3   门脉高压：Brett Fortune[8]等人发现随着门脉压力的升高，由于内皮激活和细菌内毒素暴露、内脏动脉血管扩张，血管扩张剂(如一氧化氮)的局部生成增加，有效血容量下降，机体通过代偿机制，如通过肾素-血管紧张素-醛固酮途径的抗利钠过程、交感神经系统和肾血管收缩，通过增加心输出量和增加总血浆量来激活以保持足够的有效动脉血量。然而，随着肝病的进展，由于门脉高压的继续升高和内脏动脉系统的进一步扩张，这些补偿机制变得无效，有效动脉血容量下降。为了维持血容量，尝试了额外的钠和液体保留，但是由于肠毛细血管压力和渗透性的改变，作为静水压增加和动脉压力降低的综合效应，患者的腹腔中产生游离液体，门脉高压是顽固性腹水发生的重要原因之一，故经颈静脉肝内门体支架分流术可作为治疗顽固性腹水的可行性选择。

　　3     顽固性腹水的治疗

　　3.1各类药物的选择

　　3.1.1   特利加压素：特利加压素是一种血管加压素衍生物，现已证实其作用机制是通过选择性地结合位于内脏血管平滑肌细胞的血管加压素1型受体来引起内脏血管收缩[9]。Shao-Jung Hsu , Hui-Chun Huang[1]等人研究发现特利加压素通过重新分配内脏血管和门体侧支血管床的血流，有效地增加了内脏血流量，这或许是特利加压素治疗水钠潴留和低钠血症的重要原因。曾有人报告了特利加压素治疗顽固性腹水的临床资料[10]，研究包括26例肝硬化顽固性腹水，结果提示特利加压素联合白蛋白控制腹水的效果优于利尿剂与白蛋白联合，并得出这样的结论：特利加压素可能通过增强肾灌注，改善肝硬化与门脉高压症导致的动力循环功能障碍形成的腹水。此外，有研究显示[11]，特利加压素治疗后血钠浓度由平均基础值120mmol/L升高至131mmol/L(P<0.01)，特利加压素在改善顽固性腹水的低钠血症，提高血钠浓度上具有显著作用。随机对照研究进一步证实特利加压素能预防腹水穿刺诱导的PCD(大量放腹水后导致导致有效循环血容量不足引起的循环障碍)。2010年欧洲肝脏研究学会《肝硬化腹水、自发性细菌性腹膜炎、肝肾综合征处理指南》推荐肝肾综合征一线用药。因此，建议特利加压素为顽固性腹水的一线治疗。

　　3.1.2   托伐普坦：托伐普坦是一种新型水通道蛋白调节剂，托伐普坦通过抑制集和管中对水的再吸收，即通过阻止加压素与V2受体的结合从而抑制水通道蛋白-2[12]的表达来增强肾功能。在日本，托伐普坦的III期试验[13]观察到，肝硬化引起的顽固性腹水患者的液体潴留显著减少。托伐他坦于2013年在日本上市，用于治疗肝硬化引起的顽固性腹水。Isao Sakaida [14]等人通过回顾性分析表明托伐普坦是治疗肝硬化顽固性腹水的有效方法。与标准利尿剂不同，标准利尿剂通过连续大剂量给药引起低钠血症和肾小球损伤，而托伐普坦治疗没有观察到低钠血症或肾小球损伤。另外托伐普坦不受血清白蛋白水平的影响[15]。托伐普坦也可解决低钠血症，有可能提高生存率[16]。Tomomi Kogiso等人报道了使用托伐普坦6月后，血清肌酐水平及肾小球滤过率没有受影响，总胆红素水平下降，而白蛋白水平和凝血酶原活动度没有随着时间推移而降低，肾功能及肝功能没有恶化，从而评估了托伐普坦治疗肝硬化腹水患者的长期安全性和有效性，虽然肝脏疾病的进展可能无法避免，但腹水被控制超过6个月，长期服用托伐普坦对肝硬化患者腹水及水肿的管理和维持是安全有效的[16]。另外研究表明托伐普坦最大的副作用是高钠血症，甚至有胃出血的可能。常规治疗基础上加用托伐普坦能否提高生存率改善远期预后仍需要进一步研究。

　　3.1.3   米多君：米多君是一种选择性作用于肾上腺素α1受体的激动剂。国内外多项研究表明米多君通过引起内脏血管收缩而进一步增加动脉有效血容量，除此之外，米多君也能够改善肾灌注和肾小球滤过功能，美国肝病研究协会指南推荐米多君治疗难治性腹水。在2012年，Singh等人报告了一项试验性随机研究[17]，该研究包括40例肝硬化和难治性或复发性腹水，结果表明与安慰剂相比，米多君联合标准疗法治疗3个月，腹水明显得到控制。此外，在研究期间也观察到显著降低心输出量和血浆肾素活性。但有学者尝试使用米多君来取代输注白蛋白的疗效，但研究结果证实使用腹腔穿刺大量放腹水(LVP)联合白蛋白优于腹腔穿刺大量放腹水联合米多君的疗效，且后者患者预后更差，因此，米多君对于治疗顽固性腹水方面的效果及预后仍需更多的临床研究数据支持。

　　3.1.4   去甲肾上腺素联合多巴胺：去甲肾上腺素也是一种血管活性药物，是肾上腺素α受体的激动剂，能够产生强烈的收缩血管作用，同时能够增加肾脏的血流灌注量，增加肾小球滤过率，促进排水排钠。多巴胺是一种神经递质，作用于肾脏、肠系膜时具有一定的排泄功能。罗万蓉等人[18]通过随机对照试验表明多巴胺与去甲肾上腺素治疗肝硬化顽固性腹水具有较高的效果，二者联合使用治疗效果明显优于单独使用多巴胺。因此，建议临床上可尝试多巴胺与去甲肾上腺素治疗肝硬化顽固性腹水。